自1953年Robert Bruce Merrifield合成第一个具有生物活性的多肽起，多肽类药物的研究发展迅猛，国际上甚至还开展了针对多个受体的多肽类药物的研究。多肽合成技术的成熟，进一步加快了多肽类药物的发展速度，尤其在1990—2000年，出现了大幅度的增长，多肽药物的靶点不断增多、适应证更广泛、合成长度可超过50个氨基酸、成本大大降低。本文就多肽发展的现状以及未来趋势进行简要概述。
多肽一般是指少于100个氨基酸通过肽键连接而成的化合物，其相对分子质量低于10 000。多肽类药物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端体肥大症、骨质疏松症、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有显著的疗效，已在全球批准上市的多肽药物共有80余种，其中抗肿瘤药物17种，糖尿病治疗药物7种，感染与免疫治疗药物16种，血管与泌尿治疗药物9种，其他药物31种（见下表）
注：*：由于出现更好的替代品，在美国已不再上市，但在其他国家还在使用的药物。
目前，多肽药物共有3种获取途径，分别是：①基因重组多肽；②化学合成多肽；③从天然生物中提取的多肽。我国在进行多肽药物申报过程中，根据其来源不同，分别按照生物制品、化学药物及生化药物划分，目前多数多肽药物以化学合成为主。
目前多肽药物主要作用靶点是G蛋白偶联受体（GPCRs），在临床研究中有39%多肽药物靶向GPCRs，GPCRs包括GLP-1受体和GLP-2受体、趋化因子4受体、阿片类受体、生长素受体、黑素皮质素受体、催产素受体等。其次是细胞因子受体超家族和利钠肽受体家族。随着生物技术的发展，多肽作用的靶点逐渐增加，如细胞表面黏附因子、通道分子、酶、缝隙连接蛋白等。针对这些不同靶点开发的多肽药物逐年增加。
多肽药物的成药性高于一般化学药物，其生物活性高，特异性强，毒性反应相对较弱，在体内不易产生蓄积，与其他药物的相互作用比较少，与体内受体的亲和性比较好。鉴于此，许多医药企业加大了多肽药物的研发力度，特别是在肿瘤及糖尿病治疗领域，已有多个多肽药物上市，并取得了巨大的经济效益。
多肽药物虽然具有独特的优势，但与小分子化学药物相比，也有不足之处：即多肽分子的稳定性较差，在体内容易被降解，因而半衰期较短，需要连续给药以维持其药效，给患者带来不便。目前，经过科学家多年的努力，针对多肽药物容易降解的现象，已有多种方法可以有效延长其体内半衰期。
一般多肽分子的血浆半衰期较短，从而使其应用受到限制。经过科学家多年的努力，目前已建立了一系列成熟的方法来延长多肽分子的半衰期。第一种方法是改变多肽的结构：从源头开始进行多肽链的设计，在保证药效的前提下，用其他的氨基酸替代易被酶切割的氨基酸；或者是增强多肽分子二级结构，保护切割位点，如形成环肽。第二种方法是对多肽进行修饰，国际上用聚乙二醇（PEG）修饰多肽的技术已经非常成熟，已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市，如PEG修饰干扰素。第三种方法：多肽与白蛋白[人血清白蛋白（HSA）或牛血清白蛋白（BSA）]结合，如白蛋白与白细胞介素-2的融合蛋白；多肽与外源性或内源性HSA偶联，如艾塞那肽与HSA形成重组白蛋白CJC-1134-PC，其皮下注射给药的半衰期为8 d；通过基因工程，使多肽与人免疫球蛋白的Fc片段形成融合蛋白，例如度拉糖肽，成人每周注射1次。使用其他修饰方法也可以改变多肽半衰期，如脂肪酸衍生物地特胰岛素注射液。改变多肽的剂型也是一种有效改善多肽半衰期的方法，如治疗晚期前列腺癌的醋酸组氨瑞林植入剂，将其原来每天给药1次延长到12个月给药1次。
以上文章来源：公众号“药学进展”原创文章—多肽类药物的研究进展
