制剂：多肽药物的未来创新方向

正如之前所介绍的，多肽药物的两大缺点，一是生产成本高；另外一个就是半衰期短，容易降解，给药方式不变。今天就从给制剂上详细介绍多肽药物的未来创新方向。

制剂的创新不仅仅是提高患者的依从性，对药企而言，还能够增加产品附加值，提高技术壁垒。

制剂创新主要涉及到剂量剂型，长效缓释方法，器械和给药途径等领域。下面将从这4个方面详细进行介绍，感兴趣的朋友可以关注公众号，本人只是个小喽喽，只是学习的过程中，有点收获，分享给大家。有什么不对的地方，欢迎批评指正。

剂型：对于多肽药物而言，最常规的剂型就是粉针，需要保存在冷冻和干燥的环境下。这主要是由于亲水性多肽在水溶液中稳定性会降低。但是，在临床使用过程中，需要先用注射用水溶解。未来的趋势是水针，可以直接注射，使用会更加便利。往往这种水针需要在离子对缓冲液中，PH通常5-6，这样的多肽药物水针才更稳定。

2002年，克帕松从分针变成水针，销售额突飞猛进，2003年就突破10亿大关，之后逐年增长。

剂量：针对半衰期短，给药频繁，最大的创新就是加大剂量。例如之前1mg的胸腺五肽需要一周给药七次，现在的主力剂量是10mg，一周一次给药即可。受到市场的追捧，详见图3。

缓释方法属于技术壁垒较高的创新。对多肽药物而言，长效缓释剂可以使得多肽药物在体内缓慢释放，延长药效，降低给药次数，可以达到3个月给药一次。常见的长效缓释剂包括微球、PEG脂质体、植入剂、原位凝胶等。国内已上市的有曲普瑞林微球、亮丙瑞林微球、奥曲肽微球、艾塞那肽微球、戈舍曲林植入剂。

案例：1984亮丙瑞林上市，1998年专利过期。亮丙瑞林依靠剂型专利，从专利到期时的10亿美元增长到2013年的20.6亿美元。至今只有一家研制出了类似的长效缓释剂剂型，其他均为普通剂型，竞争压力不大。

创新趋势是注射器—混药器—注射笔/笔芯—输注泵。目前在多肽药物的应用上并不多见，而在胰岛素上比较常见。目前使用注射笔的多肽药物主要是糖尿病药物（艾塞那肽、利拉鲁肽等）和骨质疏松药物（特立帕肽）。未来估计这方面的创新应用会发展很快。

案例：恩利（依那西普，中信国健-益赛普、海正药业-安百诺在仿）用于治疗类风湿性关节炎，这是一个慢性病，需要长期给药。1998 年恩利刚上市的时候用的是粉针剂型，04-06年安进公司分别推出一次性预装注射液和自动注射器，大大提高了患者自我注射的便利性。尽管 04-07年恩利的销量增加变慢，但是销售额受益于新包材的提价而高速增长。

口服给药是未来多肽药物给药途径的趋势。通常认为，给药途径的创新趋势主要是静脉-皮下-吸入给药-口服给药的创新。前两个在多肽药物上已经很成熟，吸入也有较大进展，很少有多肽药物能够达到口服给药。如去氨加压素片剂、利那洛肽。

制剂的创新，不仅能够克服多肽药物自身的缺点，而且能够提高药企的技术壁垒，增加附加值。制剂是一大块内容，希望能够起到抛砖引玉的作用，对大家有所启发。